Questo blog è dedicato all’utilizzo di esperimenti randomizzati per valutare l’efficacia di interventi pubblici. Più volte, nei nostri post, abbiamo ricordato che il metodo sperimentale nasce – e ha avuto fin qui maggiore e più ampia applicazione – in ambito medico. In questo post illustriamo alcune questioni tipiche della sperimentazione clinica.

Il primo trial clinico
Per capire cosa sono gli esperimenti clinici, cominciamo con un viaggio nel tempo e saliamo sulle navi di Sua Maestà britannica, quelle che percorrevano le rotte verso il Nuovo Mondo, combattevano i pirati nei Caraibi e, a Oriente, mettevano le basi per la Compagnia delle Indie.

Era una vita difficile, quella dei marinai, tra disciplina di bordo, capitani dispotici (il Bounty!) e scontri in mare. Se non bastasse era facile anche ammalarsi: intossicazioni da cibo o acqua avariati, malattie tropicali e veneree, e infezioni, spesso mortali, causate da ferite da taglio o da fuoco. Ma c’era anche una strana malattia, che uccideva migliaia di marinai: lo scorbuto. Si manifestava con emorragie gengivali, delle mucose, della cute e degli organi interni, e poteva portare alla morte. C’erano elementi empirici che facevano supporre come alimentarsi con frutta e verdura potesse ridurre l’incidenza della malattia (pare che i marinai olandesi furono salvati dai crauti), ma restavano voci di bordo, insufficienti a far muovere i burocrati del Ministero della Marina.

Sulla nave Salisbury, nel maggio del 1747, era medico di bordo lo scozzese James Lind (come i cioccolatini, ma senza la t), che di fronte alla ennesima “epidemia” di scorbuto selezionò dodici casi di gravità più o meno equivalente, li divise in sei gruppi di due, garantì loro una dieta adeguata e aggiunse, per ogni coppia e per quindici giorni, un ingrediente diverso: aceto, elisir di vetriolo (!), sidro, noce moscata, acqua di mare e, all’ultima coppia, due arance e un limone.

Già dopo la prima settimana i due marinai che avevano assunto gli agrumi si sentirono meglio, tanto che uno dei due poté tornare a svolgere i suoi compiti. Benedetta Vitamina C!

Quello di James Lind è il primo caso noto di “trial clinico”, fondamento delle sperimentazioni scientifiche.

Come funziona il trial clinico?
Negli ultimi decenni sono stati fatti grandi passi avanti nell’utilizzo di questo metodo, soprattutto dopo il verificarsi di tragedie legate all’introduzione improvvida di alcuni farmaci.

Ma come funziona il trial clinico? Adesso tenetevi forte, perché le cose si fanno un po’ più complicate. Il punto di partenza è la disponibilità – spesso dopo anni di ricerca di base (quella che da noi, in Italia, si finanzia molto poco) – di una molecola che potrebbe avere effetto su una certa malattia, solitamente perché ha dimostrato in laboratorio di poter funzionare. Questa è la fase preclinica.

A questo punto è fondamentale verificarne la tossicità (potrebbe funzionare sulla malattia, ma intanto uccidere il paziente!), riconoscere gli effetti collaterali, definire la dose più adeguata e, naturalmente, confrontarla con altri farmaci eventualmente già disponibili.

Sembra facile, ma è un terreno terribilmente scivoloso, perché a ogni passo si nascondono trappole che possono falsare i risultati. Ecco perché è necessario il massimo rigore.

Vediamo le tappe fondamentali (ogni passaggio è controllato dalle Autorità regolatorie e dai Comitati etici):

Fase 1: si somministra il farmaco sperimentale a un numero piccolo (poche decine) di volontari. Serve a valutarne soprattutto la sicurezza e gli effetti collaterali.

Fase 2: il numero di soggetti (sia volontari sia pazienti) cresce a qualche centinaio. In questa fase si cerca di identificare la dose adeguata a ottenere il risultato clinico atteso e si prosegue nella valutazione della tossicità e degli effetti collaterali. È la fase che “uccide” il maggior numero di sperimentazioni (non di pazienti!).

Fase 3: il farmaco sperimentale viene somministrato a un numero più grande di pazienti (quando si riesce anche migliaia, o decine di migliaia) per confermarne l’efficacia, controllare gli effetti collaterali, confrontarlo con i trattamenti usati comunemente e raccogliere informazioni che permetteranno di usarlo in modo sicuro.

Attenzione: la fase 3 deve essere costruita in modo da evitare i tanti trabocchetti che si trovano lungo il percorso. Vediamone alcuni.

Primo trabocchetto: post hoc, ergo propter hoc
Se somministro uno sciroppo a un gruppo di pazienti con la tosse e questi migliorano dopo qualche giorno, potrei credere che il merito sia del mio sciroppo.

Un diavoletto maligno, ma razionale, potrebbe però farmi questa domanda: “Sei sicuro che non sarebbero migliorati comunque, anche se tu non avessi dato loro nessuna medicina? “ “Ohibò, perché dovrebbe essere così?” – direte voi – “C’è una relazione di causa-effetto nitida. Prima avevano la tosse, poi hanno preso lo sciroppo, dopo non tossiscono più. Quindi non può che essere merito dello sciroppo!”

Ma non è così. Almeno non sempre, perché (per fortuna) molte malattie guariscono da sole. Sono tutte le più comuni: il raffreddore, l’influenza, il mal di schiena, e molte altre sono “autolimitantisi”, e cioè, per dirla in un altro modo, così come sono venute così se ne andranno.

Inoltre, può capitare che, per il solo fatto di avere assunto una medicina, il paziente si senta meglio (l’effetto placebo può essere talora potentissimo).

Ecco allora che, per essere sicuri che il farmaco sia veramente efficace, dobbiamo dividere la popolazione da studiare in due gruppi, che in termine tecnico si chiamano bracci: quello sperimentale e quello di controllo. Al primo somministriamo il farmaco e all’altro un placebo (cioè niente sotto mentite spoglie): lo studio è quindi “controllato”.

Secondo trabocchetto: rendere noto chi sta assumendo il farmaco
Come se non bastasse, i due gruppi non devono sapere cosa stiamo somministrando loro! Realizziamo cioè uno studio in “cieco”. Lo facciamo per evitare il cosiddetto “effetto placebo”. Le persone del gruppo sperimentale potrebbero iniziare a stare meglio non tanto per effetto del farmaco, quanto per effetto della loro consapevolezza di stare assumendo un farmaco che potrebbe farli stare meglio. (Naturalmente l’effetto placebo vale anche al contrario: le persone del gruppo di controllo potrebbero star peggio perché sanno di essere stati esclusi dalla possibilità di ricevere il farmaco).

Quindi stiamo imbrogliando metà dei pazienti? Sì e no! Perché se è vero che avranno circa il 50% di possibilità di assumere acqua zuccherata, invece che una medicina vera, è anche vero che prima saranno stati informati in modo adeguato su questa eventualità.

Terzo trabocchetto: sapere a chi si sta somministrando il farmaco
Ma tutto ciò non basta: la misurazione degli effetti di una terapia passa da valutazioni soggettive (come dice di sentirsi il paziente), valutazioni oggettive (per esempio i risultati di esami del sangue o radiologici) ma anche da valutazioni esterne, come quelle del medico che segue il paziente. E qui c’è il terzo trabocchetto: “Non potrebbe – suggerisce il nostro diavoletto – anche il medico essere condizionato dal fatto che sa che il paziente sta assumendo un farmaco sperimentale?”

Certo che sì: è un fenomeno conosciuto e si chiama “effetto sperimentatore”. Anche un medico serio può essere condizionato dalla speranza che il farmaco nuovo funzioni, magari perché l’ha ideato lui, o perché fa il tifo per il malato. Ecco perché uno studio ben fatto prevede, tutte le volte che ciò è tecnicamente possibile, di ricorrere al “doppio cieco”: neppure il medico sa se il paziente sta assumendo il farmaco vero o il placebo.

Quarto trabocchetto: i due gruppi possono essere diversi
Ma non basta, perché potremmo avere somministrato – anche solo per disattenzione – il farmaco a pazienti meno gravi, o più giovani, o comunque per i quali era più facile guarire.

Quindi (quarto trabocchetto) osserviamo risultati migliori nel gruppo “sperimentale” che in quello di controllo, non perché il farmaco sia efficace, ma perché quei pazienti avevano più probabilità di riprendersi. Ecco allora un altro strumento: la distribuzione casuale (“randomizzazione”) dei soggetti nei due gruppi, in modo che, per la legge dei grandi numeri, questi risultino equivalenti (per età, sesso, stato della malattia, condizioni generali, e così via).

L’ultima fase
Solo al termine della fase 3, le Agenzie regolatorie (FDA negli USA, EMA nella UE) analizzano i dati e decidono se ci sono le condizioni per l’immissione in commercio del farmaco (AIC).

Se questo si verifica, passiamo alla fase 4.

Fase 4: detta anche “postmarketing”, si sviluppa dopo l’immissione in commercio del farmaco. Attraverso la farmacovigilanza, governata dalle Agenzie nazionali e collegate in un database internazionale, è possibile identificare anche gli effetti indesiderati meno frequenti, quelli che magari si verificano una volta ogni diecimila pazienti, o a distanza di molti anni dall’inizio dell’assunzione del farmaco.

Perché investire nella sperimentazione clinica?
Perché impegnarsi in un percorso così complicato e che coinvolge un numero così alto di persone? Le ragioni sono molte. Si può cominciare dalle brucianti delusioni che alcuni farmaci – poco sperimentati e controllati prima di essere immessi in commercio – ci hanno dato in passato. Uno dei casi più famosi riguarda l’uso della talidomide, che determinò aborti e gravi malformazioni agli arti in decine di migliaia di neonati.

Inoltre, ormai è molto ben dimostrato che lo stesso farmaco può avere effetti diversi (almeno nell’intensità) su pazienti diversi, in conseguenza di moltissimi fattori, biologici e psicologici. Per questa ragione è indispensabile verificare su un grande numero di pazienti qual è l’effetto medio che possiamo aspettarci e, al contempo, la variabilità dello stesso effetto. Qui dovremmo affrontare il tema della “significatività statistica”, ma sarebbe davvero un lungo discorso. Per farla breve: tanto maggiore è il numero di soggetti sottoposti a sperimentazione, tanto più credibili saranno i risultati che avremo.

Perché l’esperienza di ognuno di noi non è sufficiente (quello che in me ha funzionato può non funzionare, almeno non nello stesso modo, con mia cognata o con il mio vicino di casa). Man mano che la medicina si è fatta più complessa ci si è resi conto che anche l’esperienza del singolo medico non bastava più: era necessario fare studi che potessero rappresentare una specie di somma dell’esperienza di molti dottori.

Questo è lo strumento migliore!
Ed ecco che abbiamo quello che è il migliore strumento oggi a disposizione per decidere se un farmaco, un vaccino o un trattamento terapeutico sono efficaci: lo studio clinico controllato e randomizzato in doppio cieco.

Per un vaccino (soprattutto nel corso di una pandemia) è relativamente facile avere grandi numeri e risultati verificabili in tempi brevi. Per le terapie è molto più difficile, per tante ragioni, che vanno dalla difficoltà di avere gruppi omogenei (per età, stadio della malattia, morbilità preesistenti) a quella di misurare gli effetti (che non sono, come nel vaccino, positivo/negativo, ma che si distribuiscono su una scala molto ampia).

Insomma, come si sarà capito, la sperimentazione clinica comporta la scelta di intraprendere percorsi complessi e spesso costosi. Ma è giusto che sia così, per la sicurezza di noi tutti.

Ottavio Davini

L’immagine in evidenza all’inizio del post è opera di Agnese Mora, che ringraziamo per averne concesso l’utilizzo.